Relación estructura-función de inhibidores de proteasas tipo BPTI-Kunitz / Structure-function relationship of BPTI-Kunitz type protease inhibitors

Resumen

La familia de proteínas tipo BPTI-Kunitz (PFAM: PF00014) incluye inhibidores de serino proteasas con mecanismo canónico y estructuralmente similares al inhibidor de tripsina de páncreas bovino (BPTI, por sus siglas en inglés). Estos inhibidores establecen una fuerte interacción con las proteasas diana y han sido aislados de una gran variedad de tejidos de animales. En el presen-te artículo de revisión, se resumen las principales características funcionales y estructurales de los dominios BPTI-Kunitz con actividad inhibidora de pro-teasas. Un énfasis especial se hace en los estudios de relación estructura-función que han estado enfocados fundamentalmente en el inhibidor prototipo de esta familia, el BPTI. Numerosos inhibidores de esta familia han sido aislados a partir de diferentes invertebrados marinos. Sin embargo, de manera general, los invertebrados marinos son poco explorados como fuente de este tipo de moléculas y las proteínas aisladas han sido poco estudiadas desde el punto de vista funcional y/o estructural. Algunas de estas proteínas, por ejemplo los inhibidores ShPI-1 de la anémona Stichodactyla helianthus y SmCI del anélido Sabellastarte magnifica, presentan características novedosas, algunas de las cuales se resumen en el presente artículo. Final-mente, se ejemplifica el impacto que los inhibidores BPTI-Kunitz han tenido en la biotecnología y la biomedicina, lo que demuestra la importancia de este tipo de proteínas y justifica la búsqueda de nuevas moléculas a partir de fuentes naturales.

Palabras clave: serino-proteasas, inhibidores de proteasas de tipo BPTI Kunitz, inhibición de unión fuerte, interacción proteína-proteína, mutagénesis sitio-específica, estructura 3D

ABSTRACT

The widely studied BPTI-Kunitz family (PFAM: PF00014) includes serine proteinase inhibitors following a canonical mechanism, and structurally similar to the bovine pancreatic trypsin inhibitor (BPTI). These inhibitors tightly bind the target proteases and have been isolated from a variety of animal tissues. In the current review we summarize the functional and structural features of BPTI-Kunitz type domains showing protease inhibitor activities. Special focus is made on reported structure-function relationship studies, which have been mainly focused on BPTI, the prototypical member of this family. Several inhibitors have been isolated from marine invertebrates. However, these animals are poorly explored as source of this kind of molecules, and the functional or structural features of isolated proteins have been not always studied. Some of these proteins, e.g. ShPI-1 from the anemone Stichodactyla helianthus and SmCI from the annelid Sabellastarte magnifica, show novel structural or functional features, some of which are here summarized. Finally, we include some examples of the impact of BPTI-Kunitz type inhibitors in biotechnology and biomedicine, thus demonstrating the importance of these proteins and justifying the search of new molecules in natural sources.

Keywords: serine proteases, BPTI-Kunitz type protease inhibitors, tight-binding inhibition, protein-protein interac-tion, site-directed mutagenesis, 3D structure